加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告

1.严格委托生产许可管理

（一）申请人拟委托生产药品、申请药品生产许可证（以下简称乙类许可证）或申请变更乙类许可证许可事项的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门（以下简称省级药品监督管理部门）应当按照《药品生产监督管理条例》（国家市场监督管理总局令第28号）和《国家药品监督管理局关于实施新修改的《药品生产监督管理条例》的公告》（2023年第47号）的规定严格审查申请材料，并严格审查受委托生产企业所在地省级药品监督管理部门出具的药品GMP符合性检查通知书和同意委托生产意见。 #

（二）省级药品监管部门应当按照《药品生产监督管理条例》《药品上市许可持有人履行药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）和本公告有关规定对申请人进行现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备及在职情况、质量管理体系建设运行情况、委托生产管理情况等，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合要求的，方可颁发乙类许可证或者批准相关变更。

委托生产无菌药品时，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少5年药品生产和质量管理实际经验，其中至少3年无菌药品生产和质量管理实际经验。 #

（三）受委托生产企业所在地省级药品监督管理部门应当严格审查企业提交的委托生产申请资料，按照药品GMP符合性检查的有关要求组织现场检查，并出具药品GMP符合性检查通知书；或者在前期检查和风险评估的基础上，针对同一剂型或者同一生产线，依据检查结果出具相关的药品GMP符合性检查通知书。 #

受委托生产企业所在地省级药品监督管理部门应当自受理申请材料之日起15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果，出具是否批准委托生产的意见，现场检查、企业整改、技术审评等所需时间不计算在期限内。

对于委托在新建车间或新建生产线生产，且尚未取得上市许可的产品，可根据许可证检查结果出具是否同意委托生产的意见。委托方所在地省级药品监督管理部门凭受托生产企业所在地省级药品监督管理部门关于同意委托生产的意见，可受理其颁发乙类许可证的申请或相关变更申请。

（四）省级药品监督管理部门应当通过事前沟通等方式指导申请人在提出药品生产许可申请或者增加生产范围申请前完成支持药品注册的药学研究、药理毒理研究、临床试验研究，确定质量标准，完成商业化生产工艺验证，做好接受药品注册核查和检查的准备。

（五）按照药品上市注册的要求，新颁发的《药品生产许可证》或《药品生产许可证》增加生产范围的国家食品药品监督总局，或相应生产范围内尚无产品获得上市许可的，应当在《药品生产许可证》相应生产范围后标注“（仅供注册、申报使用）”字样。

不予批准上市许可申请的，省级药品监督管理部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可或者申请缩小相关生产范围。 #

（六）需要委托生产的中药注射剂、多组分生化药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具有3年以上同类制剂生产和质量管理实际经验；产品应当有近5年连续生产、销售记录，且未发生过严重不良反应或不合格样品；受委托的生产企业应当有近3年同类制剂连续生产记录。 #

持有人应当按照现行技术要求，对拟委托生产的中药注射剂或多组分生化药品进行化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物质量控制方法研究、持续稳定性考察研究、综合毒理学研究和药品上市后研究，并对委托生产企业及中药提取物、动物源性原料制剂工艺药品GMP符合性进行现场审计，对委托生产企业的检验能力进行评估。

持有人应当将上述研究资料、药品GMP现场审计报告及检查能力评估报告、近5年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、关键人员资质证明材料及近3年委托生产企业连续生产同类型制剂的记录报送持有人所在地省级药品监督管理部门。持有人所在地省级药品监督管理部门应当对持有人提交的资料组织技术审查，确认相关条件符合要求后，方可批准委托生产。

委托生产期间，持有人应当每年对委托生产企业及中药提取物、动物源性原料制剂工艺药品GMP遵循情况进行现场审核，对委托生产企业的检验能力进行评估。持有人所在地省级药品监管部门每年组织对持有人进行全面监督检查，对相关药品委托生产过程中药品GMP执行情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，依法采取风险控制措施；委托生产品种出现严重不良反应或者抽检不合格的，应当停止委托生产活动。

（七）受托生产企业有下列不良信用记录之一的，持有人应当向所在地省级药品监督管理部门如实报告，并提交持有人对受托生产企业药品GMP遵守情况的现场审计报告、对受托生产企业检验能力的评估报告、对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。

#

不良信用记录包括：

#

1.一年内，产品抽检不合格2批次；

2.近3年的监督检查结论表明不符合药品GMP要求；

#

3.近5年有严重违反药品监管法律法规的行为或者关键人员有失信记录。

#

持有人所在地省级药品监督管理部门对上述审查报告、评价报告进行审查，确认委托生产企业具有完善的质量管理体系、具备相应的检验能力、符合各项监管要求后，方可批准委托生产。 #

对于有上述不良信用记录的，持有人在委托生产药品期间，还应当每年定期向持有人所在地省级药品监管部门提交上述审查报告和评价报告；持有人还应当派员驻厂管理委托生产过程，确保生产过程持续符合药品GMP和监管要求。持有人所在地省级药品监管部门每年应当组织对持有人进行全面监督检查，并对相关药品委托生产过程中药品GMP执行情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。

#

2.加强委托生产质量管理 #

（八）持有人应当设置职责明确的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按照规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。持有人应当对受委托生产企业的质量保证和风险管理能力进行评估，并按照规定与受委托生产企业签订质量协议和委托生产协议；持有人应当监督受委托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；并定期对受委托生产企业的质量管理体系进行现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。

（九）持有人应当对物料供应商进行评估和批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当严格原材料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进货检验管理，定期对委托生产企业的进货检验结果进行抽检和审核，确保相关物料符合药品要求和法定标准。

#

（十）持有人应当制定药品上市放行程序，严格审核委托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制等，符合相关规定后，经质量授权人签字同意后方可上市。持有人应当结合产品风险，定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行评审分析，原则上每季度至少进行一次风险评估，制定纠正与预防措施，持续改进质量管理体系。 #

（十一）持有人应当按照药品监管相关规定和药品生产质量管理规范建立上市后变更控制制度，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真执行；应当根据产品特点并与受委托的生产企业共同进行相关研究、评估和必要的验证，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中说明。 #

（十二）持有人可以自行建设质量控制实验室开展检验，也可以委托生产企业开展检验，但应当对委托方的条件、技术水平、质量管理等进行现场考核；持有人应当对委托检验工作进行全过程监督。 #

持有人或者受委托的生产企业原则上不得再委托第三方开展检验；但个别检验项目涉及成本较高、使用频率较低的专业检验设备时，持有人可以委托有资质的第三方检验机构开展检验；持有人应当对第三方检验机构的资质和能力进行审查，与其签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监督管理部门报告。

（十三）对同一生产线上生产的其他产品，持有人与受委托生产企业应当按照《药品合作生产质量风险管理指导原则》制定切实可行的污染控制措施，检查是否存在污染和交叉污染风险。持有人应当定期检查受委托生产企业污染控制措施落实情况，并根据风险评估情况设置必要的检查项目并开展检查，确保药品质量安全。受委托生产企业应当积极配合，在委托生产协议中明确双方的责任和义务。

（十四）对生物制品、中药注射剂、多组分生化药品外包生产，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，重点做好以下工作：

1.持有人应当建立覆盖生产所用主要原料（包括生物材料、中药材、中药材、中药提取物、动物源原料等）生产过程的质量管理体系。 #

2.持有人应当每年对生产用主要原材料的供应商进行现场审核；委托生产涉及多地生产的，应当确保各地生产所用主要原材料的产地、来源、供应商和质量标准一致。

#

3.药品委托生产期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理实际经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员进驻委托生产企业，对产品生产管理和质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派出人员的工作职责应当在质量协议中明确。 #

4.药品生产过程中，受委托的生产企业对物料、中间品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或委托第三方对主要原料、中间品（原液）、成品定期进行抽样检验。原则上每生产10批成品，至少抽样检验1批主要原料、中间品（原液）、成品；当年生产成品不足10批的，当年至少抽样检验1批主要原料、中间品（原液）、成品；发生重大偏差或重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验国家食品药品监督总局，并进行持续稳定性考察；发生重大变更的，持有人应当在变更获得批准后，逐批抽样检验至少连续3批成品。相关要求应当在质量协议中明确。 #

（十五）受托生产企业应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人现场审核、抽查，开放相关场所或者区域，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关资料。 #

三、加强委托生产监督管理

（十六）省级药品监管部门要加强政策宣传和监管，督促持有人按照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。自查重点包括：建立覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系；组织机构建立健全情况；关键岗位人员配置情况；定期评审受托生产企业质量管理体系情况；培训考核、年度报告、药品警戒、药品追溯等制度建立落实情况；结合产品风险定期审核分析情况；定期自查或内审。对受托生产的生物制品、中药注射剂、多组分生化药品，持有人也应当按照本公告要求开展自查，重点检查原料管理、发货管理、抽样检验管理等。

#

（十七）各省级药品监管部门要落实属地监管责任，坚持风险管理理念，结合本行政区域内持有人及相关产品特点，科学制定监督检查计划，增强监督检查的针对性。监督检查内容应当涵盖《持有人监管规定》和本公告的有关要求，重点关注：组织架构建设和关键岗位人员设置情况；持有人对受托生产企业质量管理体系定期评审等工作情况；上市后变更控制制度建立及变更管理情况；合作生产的风险评估与清洁验证情况；受托生产产品重大偏差及检验结果超标的调查处置情况；风险管理计划制定与实施情况；药品追溯、年度报告、药品警戒、培训考核等工作落实情况。 对受托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药品的持有人，各省级药品监管部门要按照本公告要求，重点对持有人受托生产全过程质量管理情况进行监督检查。

#

省级药品监管部门要定期组织对监督检查报告进行抽查、审核，不断提高检查报告质量和监督检查的规范化程度。

#

（十八）省级药品监管部门要结合年度抽检计划，加强对委托生产产品的抽检；对委托生产无菌药品等高风险产品、儿童用药等重点产品每年实施全覆盖抽检。 #

（十九）省级药品监管部门要按照国家药品监督管理局发布的药品委托生产质量协议指导原则的要求，结合产品特点和企业实际情况，督促委托方细化质量管理办法，签订质量协议并严格履行协议约定的责任，确保法定义务和相应质量管理规定有效落实。严禁持有人将其依法应当履行的义务和责任通过质量协议转移给受委托的生产企业。 #

各省级药品监管部门要加强对药品持有人重点人员的培训和考核，督促药品持有人不断提高质量管理水平和持续合规能力；要督促药品持有人建立责任赔偿相关管理流程和制度，积极引导药品持有人购买商业保险等形式，确保其具备符合法律要求的责任赔偿能力，责任赔偿能力应与产品风险等级、市场规模、人身损害赔偿标准等因素相匹配。

（二十）委托方不在同一省（自治区、直辖市）的，相关省级药品监管部门应当加强协调配合，加强检查、抽检、监测、处罚等监管信息共享，实现监管协同有效。持有人所在地省级药品监管部门负责持有人的日常监管和委托生产品种的监督检查、抽检工作。持有人所在地省级药品监管部门可以单独开展委托生产品种的监督检查、抽检工作，也可以会同受委托生产企业所在地省级药品监管部门，或者会同受委托生产企业所在地省级药品监管部门开展委托生产品种的监督检查、抽检工作。受委托生产企业所在地省级药品监管部门负责委托生产企业的日常监管，并配合持有人所在地省级药品监管部门开展委托生产企业和委托生产品种的检查、抽检工作。

四、其他事项 #

（二十一）本公告关于生产许可证颁发、委托检验的有关要求，适用于其他类型持有人和生产企业的监督管理。

#

（二十二）血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品，依法不得委托生产；含麻醉药品的复方制剂、含精神药品的复方制剂、含药品类易制毒化学品的复方制剂，按照有关规定不得委托生产；对疫苗有特殊规定的，从其规定。 #

（二十三）鼓励生物制品持有者具备自主生产能力；生物制品持有者委托生产的，鼓励优先选择采用信息化技术记录生产、检验过程全过程数据的药品生产企业。 #

鼓励多组分生化药品持有者建设自己的原料生产基地，加强动物源原料生产过程控制。

#

鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材良好生产规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产原料的质量安全和稳定供应。 #

鼓励持有人利用信息化手段加强委托生产过程质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任。 #

（二十四）各省级药品监管部门要及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。持有人发生变更的，原持有人所在地省级药品监管部门应当在变更完成后30个工作日内将该产品历次变更的备案、报告等结果数据汇总至全国药品监管数据共享平台，并与药品产品档案相链接。 #

（二十五）委托生产情况不符合上述要求的，省级药品监督管理部门应当督促持有人和受委托生产企业限期整改；逾期整改不到位的，依法暂停委托生产活动；拒不整改的，依法吊销药品生产许可证或者缩小相关生产范围；发现产品存在质量问题或者其他安全隐患的，出具警示函，依法采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施；发现有违法、违规行为的，依照《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规的规定予以查处。 #

（二十六）本公告自发布之日起施行。原有关药品委托生产的规定与本公告不一致的，以本公告为准。 #

特别公告。 #

国家药品监督管理局 #

2023 年 10 月 17 日 #