特殊注射剂仿制药开发的关注内容与技术要求

特殊注射剂通常为改良型药品，通过优化剂型、处方、工艺等解决药品固有的不足，从而减少药品不良反应、提高疗效、增强患者依从性，具有较高的临床价值。复杂处方或特殊制备工艺具有较高的技术壁垒，在竞争日益激烈的仿制药市场中具有极大优势。 #

本文参考国内外指导原则，结合特殊注射剂的剂型特点，简要探讨化药特殊注射剂仿制药开发过程中药学研究中需要关注的内容和技术要求。

扫描二维码注册 #

V领数据收集 #

无论是前期产品研发，还是商业化生产过程控制与质量保障，特殊注射剂均具有较高的技术壁垒，能够成功上市的品种并不多。目前，我国已获批上市的特殊注射剂主要有脂质体、微球、包合物、胶束、油溶液、包合物等剂型，且各品种的药品市场持有者数量较少，甚至不少产品尚无仿制药上市，存在原研药垄断、临床需求未被满足等现象，详见表1。 #

由于特殊注射剂通常处方相对复杂或采用特殊的制备工艺，每种产品都有特殊的性能和特点，药学研究需要根据制剂特点个性化考虑研发方案，进而确定区别于普通注射剂的关键质量控制策略。在仿制化学药特殊注射剂的研发总体思路上，药学研究是基础，如果单靠药学研究不能完全确保与参比制剂质量和疗效的一致性，进一步的非临床和药学研究的结果表明仿制药与参比药不一致，则可能需要进一步优化仿制药配方，再进行后续的非临床和/或临床研究[2]。本文以特殊注射剂为例，简单介绍复杂仿制化学药药学研究的一般要求。 #

需要指出的是，一些特殊的注射剂想要真正达到与参比制剂同等的质量和疗效是极具挑战性的，例如醋酸亮丙瑞林缓释微球，某些情况下企业可能会考虑突破仿制药的研发思路，开发改良型新药，这不在本文的讨论范围内。

#

1. 参比制剂的选择 #

参比制剂是指经过国家药品监管部门评估确认的仿制药研制中使用的对照药品，仿制药应具有与参比制剂相同的有效成分、剂型、规格、适应症、给药途径、剂量等，并应证明仿制药的质量和疗效与参比制剂一致[3]，能够在临床上替代参比药，达到相同的临床效果。因此，参比药的选择是仿制药研制的开始，参比药选择是否正确决定了仿制药的成败。 #

参比制剂遴选与公布工作是国家药品监管部门的职责，随着我国参比制剂遴选工作日趋成熟，国家药监局已发布关于公布仿制药质量与疗效一致性评价参比制剂的通知，在《化学药品仿制药注册推荐程序公告》（2023年第99号）基础上优化工作程序，于2023年、2023年相继发布了《化学药品仿制药参比制剂遴选与确定程序》和《化学药品仿制药参比制剂遴选与确定程序》，国家药监局已正式公布60个批次参比制剂，包括脂质体、微球、包合物等特殊注射剂。

#

2. 处方研究 #

根据国内外监管机构的技术要求，仿制注射剂药品的处方组成通常应与参比制剂相同，即辅料的种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料等量是指仿制药中辅料的用量为参比制剂相应辅料用量的95%～105%[2,6]。仿制特殊注射剂药品也应满足上述要求，同时还应关注影响药品关键质量属性和/或体内行为的辅料（如载体材料、药物释放调节剂等）。例如注射用紫杉醇参比制剂（白蛋白结合型）的说明书中明确写明每瓶含紫杉醇100mg，人血白蛋白约900mg。紫杉醇是药物的有效成分，人血白蛋白起分散、稳定作用。并有输送主药的作用。关键辅料人血白蛋白引入的稳定剂还对制剂中的白蛋白起稳定作用。由于不同来源的人血白蛋白所用的稳定剂（辛酸钠、乙酰色氨酸等）可能不同（种类和剂量），因此需要关注不同来源的人血白蛋白对制剂质量的影响[7]。例如阿斯利康公司研制的缓释产品氟维司群注射液，商品名?，肌肉注射后在局部形成药物储库，吸收缓慢、作用持久，终末半衰期约为50天。产品处方中的非活性成分蓖麻油不仅是助溶剂，也是释放调节剂[8]。蓖麻油是由多种植物来源的脂肪油组成的10余种脂肪酸，其主要成分包括蓖麻油酸、亚油酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、亚麻酸、二十烯酸等脂肪酸[9]。思群注射液的释放机制是溶解在油溶液中的药物随着局部组织油水平衡而被吸收，而蓖麻油中的脂肪酸组成也会影响药物在体内的扩散和吸收。因此，仿制药若要基于与参比产品相同的配方免于体内生物等效性试验，则需要进行充分的研究，证明仿制药中使用的蓖麻油与参比产品中使用的蓖麻油具有相同的脂肪酸组成。[10-11]

3. 生产工艺开发 #

对于工艺复杂的特殊注射剂，特别是使用载体材料制备的脂质体、胶束、微球等，必须根据参比制剂的工艺原理、剂型特点、给药途径等考虑生产工艺的技术要求[12]。例如：阿霉素脂质体可通过不同的方法制备，相应的脂质体的大小、形貌及药物释放机制均不同，进而影响药物的安全性和有效性。盐酸阿霉素脂质体注射剂参比制剂采用硫酸铵梯度法制备，其主要步骤包括：①空白脂质体的制备；②硫酸铵梯度的形成；③活性药物的载药[13]。活性药物的载药是通过脂质体外相中硫酸铵浓度梯度的驱动，将阿霉素扩散到空白脂质体中来完成的[14-15]。为保证质量和疗效的一致性，仿制药必须采用与参比制剂相同的生产工艺，通过工艺研究确定水相溶液、脂相溶液、透析液、药物溶液等工艺溶液的配方组成。确定油水两相混合温度及流速、高压挤出次数、温度及压力、透析倍数、载药温度及时间、除菌过滤压力及温度等关键步骤的工艺参数；并将空白脂质体和载药脂质体整体作为关键中间体，控制其粒径、粒径分布、载药量等。例如，公司开发的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）采用乳化-溶剂蒸发工艺制备[16]，二硫键的形成方法很多，如有机溶剂、离子强度、pH、高剪切力等[17]，仿制药可能采用与参比药不同的工艺，考虑制备工艺对产品质量和疗效差异的潜在影响。因此2024化学制药技术，在开发仿制药时，需要分析其工艺与参比制剂的异同2024化学制药技术，并提供合理的支持证据。

由于复杂工艺变更、批次扩大等可能影响特殊注射剂的质量和疗效，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，特殊剂型生产批次变更属于重大变更[18]。对于采用复杂工艺生产的特殊注射剂，注册批次生产规模应当与计划商业化生产规模一致[19]。 #

4. 质量研究与控制 #

仿制药质量研究应根据产品特点和相关指导原则科学设计，证明仿制药与参比制剂质量的一致性，原则上应提供至少3批参比制剂样品的质量比对数据[2]。特殊注射剂的评价指标除应包括普通注射剂的关键质量属性外，还应包括与其特点相关的质量控制研究项目，以及药品生产、临床使用、稳定性保证等方面应关注的质量控制指标[12]。例如：微粒制剂注重颗粒性质的比较研究：颗粒形貌、粒径及粒径分布、表面性质（电位、比表面积、包衣及厚度、配体及密度等）、包封率及包封药物状态、药物/载体摩尔比、载药量、药物释放及渗漏等。粒径及粒径分布建议采用群体生物等效性分析方法证明与参比制剂的等效性[20]。对于采用环糊精包合增加活性成分溶解度的注射剂，建议考察环糊精的取代度和分布情况，结合临床使用方法考察仿制药和参比制剂在不同pH介质中的包合稳定常数和包合比，检查药物溶液溶解后的配伍稳定性，并关注仿制药和参比制剂释放动力学的相似性[21]。对于溶液型缓释注射剂，以氟维司群注射剂为例，还应关注可能影响药物给药的因素。影响给药后形成的药物库性质的因素，如药物粘度对给药后药物库扩散和总表面积的影响，给药设备（如注射针的长度和内径，注射器活塞的滑动性能，注射后实际给药体积等）对注射后药物库位置的影响，仿制药应与参比药保持一致，避免影响有效成分在体内的扩散和吸收[11]。 #

5.稳定性研究

#

特殊注射剂在常规药物稳定性研究要求基础上，应考察质量研究与控制中确定的影响制剂特性的关键质量属性，结合药品本身的特点，建立符合要求的评价方法和指标。关注贮存、配制和临床使用过程中可能降解、聚集的非活性成分的变化，如对氟维司群注射剂应考察油性溶剂的降解情况，指标包括酸价、皂化值、过氧化值、碘值等。[11]；由于人血清白蛋白的单体、二聚体、低聚物和多聚体与紫杉醇的结合性质不同，稳定性研究中还应研究注射用紫杉醇与白蛋白结合形式的蛋白的低聚状态[7,22]。 #

注射剂在临床使用过程中，通常需用基础输注溶液溶解稀释后方可使用。特殊注射剂仿制药的使用中稳定性研究应按照参比制剂说明书规定的临床用法用量、最高/最低使用浓度、临床使用温度、最长使用时间（含输注时间）等进行，并在上述条件下与参比制剂进行对比研究。

#

6. 结论

特殊注射剂技术含量高、临床价值高，其仿制药是市场的有效补充和调节剂，防止药品短缺，减轻患者负担。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）是2023年首个获批的仿制药，“临床急需、市场紧缺”被纳入优先审评审批上市，目前已有5个仿制药获批上市，曾经动辄几万元的药品单价在今年集采中降至百元以上。 #

特殊注射剂型特性复杂，产品研发和审评的重点和要求需针对具体品种个性化。目前，我国已发布《盐酸阿霉素脂质体注射液仿制药研制技术指导原则（试行）》，指导原则包括《注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研制技术指导原则（试行）》和《氟维司群注射液仿制药研制技术指导原则（试行）》，以更有效推动仿制药研发，加快仿制药审批上市，提高仿制药质量，以更好地满足临床需求。 #

2024年8月15-16日，“纳米及复杂注射剂大会”将与2024 CMC（CRO&MAH&CMO）博览会同期举办，聚焦研发立项及生产流程，专家助您解密产业化难题，解决复杂注射剂技术壁垒！ #

扫描二维码注册 #

V领数据收集

论坛议程

#

上午 08/15

精准输送-纳米配方特刊

09:30-10:00 #

主题演讲：纳米药物制剂突破药物递送障碍的研究进展及前景

#

陆伟跃

#

复旦大学教授 #

10:00-10:30

#

主题演讲：纳米药物设计与临床转化 #

沈有清

#

浙江大学教授 #

10:30-11:00 #

主题演讲：纳米脂质注射剂及其在药物输送中的研究与产业化

#

张欣欣

中国科学院上海药物研究所研究员

#

11：00-11：30

#

主题演讲：纳米晶体的可控制备及体内命运

陆毅

复旦大学副教授

11:30-12:00 #

主题演讲：脂肪乳剂产业化的难点及解决方案

下午 08/15 #

14:00-14:40

主题演讲：细胞毒药物纳米制剂产业化新技术开发及案例分析 #

曹庆日 #

苏州大学教授 #

14:40-15:20

#

主题演讲：基于天然化合物的新型多功能肿瘤靶向脂质体的开发 #

王建新 #

复旦大学教授

15:20-16:00

#

主题演讲：纳米乳液的研发实践与思考 #

袁旭东

Aikon 创始人兼首席执行官

16:00-16:30

#

主题演讲：纳米技术促进药物皮肤吸收与滞留

陆慧霞 #

中国药科大学教授

#

上午 08/16

#

征服高科技和复杂注射 #

09:30-10:00 #

主题报告：高端制剂—长效注射剂的现状、进展与思考

#

李亚萍

中国科学院上海药物研究所研究员 #

10:00-10:30

#

主题演讲：复杂纳米注射CMC的表征研究 #

周金鹏 #

浙江志达药业股份有限公司研发总监中国药科大学教授

#

10:30-11:00 #

主题演讲：可吸收聚合物在长效注射给药系统的应用 #

栾汉森

#

京西药业高级技术顾问

11：00-11：30 #

主题演讲：复杂注射剂从小试、中试到规模化生产过程中应关注的工艺问题

#

胥尚虎

四川惠宇药物化学研究二室主任

#

下午 08/16 #

14:00-14:30 #

主题演讲：原位凝胶在药物递送中的应用及难点

#

齐小乐 #

中国药科大学副教授 #

14:30-15:00 #

主题报告：PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响

夏鲁华 #

重庆渝研药业有限公司副总裁 #

15:00-15:30

#

主题演讲：复杂注射产品设计及质量控制策略 #

周建平 #

中国药科大学教授 #

扫描二维码注册 #

V领数据收集 #