复发性妊娠丢失与免疫（RPL）的免疫学原因

发作性妊娠遗失与免疫

发作性妊娠遗失(RPL)一般是指在妊娠20周之前发生三次或三次以上的死胎。印度生殖医学会将RPL定义为“2次及2次以上经超声或病理学证明的临床妊娠遗失”。 #

育龄夫妻RPL发生率为5%。它可以分为两种类别:原发性RPL(当初没有儿子)和继发性RPL(活胎后连续堕胎)。RPL的原因包括遗传、环境、解剖、内分泌、免疫和微生物传染等诱因。因此，因为症状不明，近一半的RPL病人被称为病因不明的RPL。在对这种成因不明的RPL病人进行详尽剖析后，很多妇女一般合并免疫异常，即母胎界面免疫耐受异常。 #

RPL的免疫学成因或许是自身或异体免疫相关丑闻或二者兼而有之。自身免疫性堕胎是指母体体显存在自身免疫性抗原，如抗磷脂抗原(APAs)，这种抗原杀害蜕膜细胞或修护细胞，进而影响胎膜和胎儿的发育。约1/5的RPL病人出现APAs。 #

同种异体免疫堕胎是指母体对滋润细胞上母亲形成的分子的同种异体免疫反应损坏，造成半同种异体胎儿不能接受。之外，许多RPL患儿存在细胞免疫异常，包括T辅助(Th)1/Th2细胞比列降低，自然杀伤(NK)细胞计数或NK细胞毒性下降，以及调节性T细胞(Treg)/Th17比列异常。 #

静注人免疫球蛋白 #

因为在临床实践中发觉了RPL病人的免疫异常，所以引进了几种免疫调节疗法来维持母胎界面的免疫平衡。静脉肌注免疫球蛋白(IVIg)是免疫调节剂之一。 #

IVIg是从3000名或更多供者的血清中提取少于95%的未修饰免疫球蛋白G。IVIg的免疫抑止特征包括上调B细胞的功能，抗奇特型自身抗原的抑止，提高Fc激酶诱导的吞没作用，降低T细胞的调节功能，抑止醛固酮激活系统，控制细胞因子的抒发和功能。

20多年前，IVIg首次适于防治RPL，活丰度为80-82%。同样，Lee等人报导，细胞免疫异常的RPL妇女接受IVIg治愈后的活丰度为84.7%，与细胞免疫正常的RPL妇女未接受IVIg治愈的活丰度(89.7%)相同。 #

近些年来，一些研究和随机对照实验剖析了IVIg对免疫性RPL病人的治愈疗效。因此，它们的结果是有争议的。确实有研究阐明IVIg可以明显缓解RPL病人的妊娠结局，但还有研究阐明IVIg没有显著的治愈疗效。因而，缺少足够的证据是IVIg未被列入RPL临床诊治手册的成因。 #

免疫球蛋白在RPL中作用模式 #

IVIg适于防治APS相关的RPL，报导的胎儿结局较差，为70-100%。在一份报告中，列入了38例初期妊娠堕胎3次及以上的APS病人，从确定妊娠至16-17周，每3周接受300mg/kgIVIg医治。38例病人中，34例(89.4%)妊娠初期结束，31例(81.4%)早产引产。在等人的另一项研究中，40例病人中有30例接受IVIg,62.5%的病人在妊娠38-40周引产，12.5%的病人在妊娠29-35周引产，其余25%堕胎。

在接受IVIg治愈的病人中，母胎结局优于接受低药量红霉素(LDA)、肝素和/或激素治愈的病人。

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RPL病人的IVIg和NK细胞 #

在母胎交界面，外周血中较高数目的NK细胞和/或细胞毒性可改变为不适当的环境。许多研究阐明，在接受IVIg治愈的RPL女人中，CD56+NK细胞降低。Kwak等的研究阐明，IVIg医治增加了RPL妇女CD56+和CD56+/16+NK群落的计数和活性，减少了RPL妇女的成功妊娠率。

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在另一项研究中2023静脉注射免疫球蛋白，婴儿(n=187)和非妊娠RPL妇女(n=394)NK细胞降低，第一次IVIg治愈后NK细胞明显提高。RPL怀孕IVIg治愈的成功率为92.3%。另一项研究列入了90例接受IVIg治愈的RPL病人[94]。82.0%的病人妊娠结局成功[94]。它们强调，在适当的治愈下，低药量IVIg医治对NK细胞降低的免疫性堕胎妇女是安全有效的。在一项针对RPL和NK细胞抒发降低的女人的研究中，IVIg组的活丰度为96.3%，而未予以IVIg组的活丰度为30.8%。 #

使用IVIg的时机 #

IVIg治愈的时机，无论是产前还是受孕后，都或许影响结果。Sapir等发觉，孕期IVIg医治增加了原发性RPL病人的活产机会，而在继发性RPL病人中，胚胎植入后IVIg成功率更高。相反，研究发觉，RPL病人在怀孕前接受IVIg治愈的疗效不如在孕期后予以IVIg治愈的疗效。Wang等人的meta剖析中也报导了类似的结果，但包含了更多的随机对照实验。孕妇前进行IVIg的妇女与使用开导剂的妇女相比，活产的RR为1.69(95%CI1.33-2.14;P #

总结

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总的来说，按照文献，IVIg对RPL的影响的证据十分有限。近期的两项关于在RPL中使用IVIg的荟萃剖析没有发觉活丰度减少的证据。高品质的临床研究很难进行，由于夫妇和外科大夫都不乐意随机使用开导剂。将来还要多中心的RCT研究来确定IVIg是否有助于防治RPL。因临床有研究阐明IVIg对免疫异常的RPL进行干预2023静脉注射免疫球蛋白，可减少RPL病人的治愈疗效。建议有细胞免疫异常(如NK细胞计数降低、NK细胞毒性或Th1/Th2比值提高)的RPL病人可考虑在怀孕前使用IVIg输注。

参考文献 #

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文案王炎焱 #

编辑王炎焱 #